摘要
患者男性48歲，因“發(fā)熱8月余，加重1個(gè)月”入院?；颊唧w溫波動(dòng)于38~40℃之間；鼻衄、呼吸時(shí)有鼻音、聽(tīng)力下降；咽后壁及鼻咽部潰瘍；抗中性粒細(xì)胞蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）輕度升高、白細(xì)胞減少、血沉（ESR）快、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，激素治療曾有效。入院后根據(jù)病理及免疫組化檢查診斷為鼻腔自然殺傷（NK）/T細(xì)胞淋巴瘤，遂轉(zhuǎn)入血液科，化療2周后死亡。該病歷提示，PR3-ANCA陽(yáng)性+病理示肉芽腫性血管炎極易做出韋格納肉芽腫（WG）診斷，最終確診依據(jù)病理和免疫組化檢查結(jié)果。
病史簡(jiǎn)介
患者男性，48歲，因“發(fā)熱8月余，加重1個(gè)月”入院。8個(gè)月前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38~40℃之間，午后多見(jiàn)。無(wú)盜汗、畏寒及寒戰(zhàn)，不伴咳嗽、咯痰，無(wú)腹痛，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛及皮疹。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受抗炎、支持治療后，患者體溫下降，但時(shí)有反復(fù)。后于某醫(yī)院被診斷為“成人斯蒂爾病”，接受激素等治療后，體溫恢復(fù)正常。出院后，患者一直口服激素，因鼻部不適及鼻衄先后就診于多家醫(yī)院，診斷為“鼻炎”，醫(yī)生建議其停用激素。其后，患者再次因體溫升高就診，用甲潑尼龍、甲氨蝶呤和洛索洛芬鈉治療后，體溫可維持正常，出院時(shí)口服甲潑尼龍16 mg/d，甲氨蝶呤10 mg/周?；颊咧饾u將甲潑尼龍減至14 mg/d后，再次出現(xiàn)發(fā)熱，為持續(xù)性，最高為40 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、咽痛頭痛，遂就診于我院。發(fā)病以來(lái)，患者出現(xiàn)鼻衄3次，呼吸時(shí)有鼻音，聽(tīng)力下降，尿痛，大便正常，飲食睡眠尚可，體重?zé)o明顯變化。
入院查體
體溫 39.1℃，心率 83次/分，呼吸16次/分，血壓100/65 mmHg，一般狀況可，皮膚黏膜無(wú)黃染，咽后壁可見(jiàn)一1 cm×1 cm大小潰瘍，上覆白苔，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，無(wú)皮疹，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性羅音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，雙腎區(qū)叩擊痛陰性，雙下肢無(wú)水腫。
輔助檢查
血尿常規(guī)及生化檢查除白細(xì)胞為2.97×109/L外，血常規(guī)其余項(xiàng)目大致正常。尿常規(guī)大致正常。
血生化檢查示，白蛋白28.6 g/L（參考值 34~54 g/L）；第1小時(shí)血沉（ESR）共檢測(cè)2次，結(jié)果分別為77.9 mm和113 mm；C反應(yīng)蛋白（CRP）為43.7 mg/L（參考值 0~3.8 mg/L），余大致正常。自身抗體檢查 抗核抗體（ANA）陰性；檢測(cè)2次抗中性粒細(xì)胞蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）， 結(jié)果分別為21.7 RU/ml和26 RU/ml（參考值 0~20 RU/ml）。 腫瘤標(biāo)記物及免疫學(xué)檢查甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及癌抗原（CA）153、CA125、CA199均正常。免疫球蛋白（Ig）M及IgG正常，IgA為4.06 g/L（參考值 0.7~4 g/L）。補(bǔ)體C3及C4正常。血清鐵蛋白為527.7 ng/ml（參考值 30~400 ng/ml）。
感染相關(guān)及骨髓穿刺檢查 血培養(yǎng)及鼻分泌物培養(yǎng)均為陰性；咽拭子初次培養(yǎng)示細(xì)菌陽(yáng)性，鑒定結(jié)果為金葡菌，再次培養(yǎng)為陰性。出血熱抗體、布氏桿菌凝集試驗(yàn)、肥達(dá)反應(yīng)及EB病毒抗體均為陰性。行骨髓穿刺2次，均未見(jiàn)異常。
影像學(xué)檢查鼻竇CT結(jié)果為，符合鼻息肉樣改變；雙側(cè)額竇、上頜竇及蝶竇炎癥可能性大。肺部CT顯示，少量心包積液，余無(wú)明顯異常。心臟彩超結(jié)果為，心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常，可見(jiàn)少量心包積液 （后心包處，4.5 mm）；左心室舒張期順應(yīng)性減低。
診療經(jīng)過(guò)
入院后，根據(jù)病史、查體及輔助檢查結(jié)果，本患者初步診斷為韋格納肉芽腫（WG），予甲潑尼龍（40 mg，qd）靜脈滴注治療后，患者體溫降至37~38℃。
對(duì)患者鼻咽部及咽后壁潰瘍?nèi)〔±?，檢查結(jié)果為，鼻型自然殺傷（NK）/T細(xì)胞淋巴瘤（圖1和圖2）。
圖1 HE染色（×80） 腫瘤邊緣壞死，彌漫性小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)
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圖2 HE染色（×200） 淋巴樣細(xì)胞彌漫分布，有一定異形性
圖3 免疫組化結(jié)果（×200） CD3陽(yáng)性
圖4 免疫組化結(jié)果（×400） CD7陽(yáng)性；圖5 免疫組化結(jié)果（×200）CD56陽(yáng)性；圖6 免疫組化結(jié)果（×200）肌酸激酶陰性。 免疫組化檢查結(jié)果為，CD20、CD3（圖3）、CD7（圖4）、CD56（圖5）、粒酶B及T細(xì)胞內(nèi)抗原（TIA）-1陽(yáng)性，肌酸激酶（CK）陰性（圖6）。
患者被轉(zhuǎn)入血液科病房接受化療（具體方案不詳），于治療2周后死亡。
最終診斷 鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤。
病例分析
病例特點(diǎn)
患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38~40℃之間；鼻衄，呼吸時(shí)有鼻音，聽(tīng)力下降；咽后壁及鼻咽部有潰瘍；PR3-ANCA輕度升高；血常規(guī)示白細(xì)胞減少；ESR快，CRP升高；激素治療曾有效。
發(fā)熱原因分析
在臨床上，可引起發(fā)熱的疾病有很多，大體上可分為感染性和非感染性疾病。前者包括細(xì)菌、真菌、病毒等感染及各種傳染病；后者則包括結(jié)締組織病[如成人斯蒂爾病、WG及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等]、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及藥物熱等。
對(duì)于伴有慢性鼻炎、鼻竇炎及聽(tīng)力下降，且胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（c-ANCA）陽(yáng)性的不明原因發(fā)熱患者，在風(fēng)濕性疾病中首先要考慮WG。
診斷及誤診原因分析
患者出現(xiàn)發(fā)熱、鼻衄、鼻音和聽(tīng)力下降等癥狀，且PR3-ANCA升高，均支持WG診斷。
PR3是c-ANCA的主要靶抗原之一，其與c-ANCA均與WG關(guān)系密切。在WG診斷中，c-ANCA的診斷特異性可達(dá)90%，若結(jié)合PR3-ANCA結(jié)果，則診斷特異性可達(dá)95%，且其滴度與病情活動(dòng)程度相關(guān)，常被作為判斷藥物療效和病情復(fù)發(fā)的指標(biāo)。因此，PR3-ANCA陽(yáng)性使風(fēng)濕科醫(yī)生極易想到WG可能，若病理結(jié)果為肉芽腫性血管炎，則即使患者的胸片和尿沉渣檢查均無(wú)異常，仍可做出WG診斷。
但在患有下列疾病時(shí)，c-ANCA可出現(xiàn)假陽(yáng)性。①感染性疾病：如艾滋病、心內(nèi)膜炎、阿米巴感染、胰腺纖維性囊腫（繼發(fā)感染）及病毒性腸炎等；②腫瘤：心房黏液瘤、結(jié)腸癌、支氣管癌和淋巴瘤等；③其他如嗜酸性粒細(xì)胞增多-肌痛綜合征和急性發(fā)熱性嗜中性皮?。?/span>Sweet綜合征）等。
許多研究表明，淋巴瘤患者可出現(xiàn)ANCA（尤其是c-ANCA）陽(yáng)性，且無(wú)血管炎表現(xiàn)，但原因尚不清楚。最近，一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在119例非霍奇金淋巴瘤（NHL）和60例霍奇金病（HD）患者中，ANCA陽(yáng)性者占4.4%（共8例），其中，6例為核周型ANCA（p-ANCA）陽(yáng)性，2例為c-ANCA陽(yáng)性。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)淋巴瘤患者ANCA陽(yáng)性的相關(guān)報(bào)道。
對(duì)于本患者，根據(jù)病理及免疫組化結(jié)果，最終診斷為鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤。