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支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是常見的慢性呼吸道疾病，經(jīng)過長期的規(guī)范化治療，大部分患者的癥狀可以得到良好的控制。但是仍有部分患者對(duì)常規(guī)治療方法反應(yīng)不佳。近幾年，隨著對(duì)哮喘病因和發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，新的哮喘治療理念、方法和藥物不斷成熟和出現(xiàn)?，F(xiàn)對(duì)哮喘的診斷方法和治療進(jìn)展綜述如下。
一 哮喘診斷方法新進(jìn)展
(一)呼出氣一氧化氮(FeNO)的檢測(cè) FeNO是由上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、氣道神經(jīng)，主要是由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的反映氣道炎癥的生物標(biāo)志物。FeNO易于測(cè)定，重復(fù)性好。囑測(cè)試對(duì)象吸人無NO的氣體達(dá)到肺總量，然后呼出肺內(nèi)氣體，呼氣時(shí)維持氣體流速在50 ml/s，通過測(cè)量?jī)x器即可得到測(cè)試結(jié)果。然后根據(jù)FeN水平，估計(jì)氣道炎癥嚴(yán)重程度、氣道高反應(yīng)性，預(yù)測(cè)哮喘患者對(duì)吸人性激素的反應(yīng)性，且尚可用于哮喘的診斷和指導(dǎo)制定臨床治療決策。
但是FeNO應(yīng)用于哮喘診斷和管理仍存在較多問題，比如FeNO水平較高的患者痰液中嗜酸粒細(xì)胞并未增多。目前雖然FDA批準(zhǔn)了其檢測(cè)設(shè)備應(yīng)用于臨床，但仍只能作為研究工具。
(二)呼出氣冷凝液(EBC)分析 EBC是一種可反映氣道炎癥類型并量化氣道炎癥嚴(yán)重度的簡(jiǎn)便、非侵襲性的收集氣道分泌物的新穎方法。EBC中含有多種生物活性物質(zhì)，比如與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子、花生四烯酸、過氧化氫、8-異前列腺素等，其中最有研究前景和臨床意義的為EBC的pH值、半胱氨酸白三烯、8-異前列腺素，以下分述其在哮喘診斷中的作用。
1 EBC的pH值分析 EBC的pH值反映了氣道炎癥細(xì)胞分泌酸堿的能力和氣道對(duì)酸堿緩沖能力的強(qiáng)弱。Kostikas等研究了用EBC的pH值估測(cè)274例哮喘患者的病情控制情況，發(fā)現(xiàn)其對(duì)哮喘控制不良的陽性預(yù)測(cè)值可達(dá)到80%。也有研究表明哮喘的EBC的pH值較低，且與痰嗜酸粒細(xì)胞存在強(qiáng)的相關(guān)性，可作為反映氣道炎癥和氧化應(yīng)激的可靠標(biāo)志物。
2 EBC中花生四烯酸代謝產(chǎn)物 已有研究表明花生四烯酸的代謝產(chǎn)物半胱氨酸白三烯和8-異前列腺素可作為反映氣道炎癥和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。為了進(jìn)一步研究這兩種生物活性物質(zhì)在哮喘患者中的變化水平，Caballero Balanzfi等測(cè)定了間歇性哮喘組、中度持續(xù)性哮喘組、健康對(duì)照組EBC中的半胱氨酸白三烯(50.7 pg/ml比146.9 pg/ml比13.68 pg/m1)和8-異前列腺素的水平(12.28 pg/ml比36.25 pg/ml比6.59 pg/m1)發(fā)現(xiàn)，較健康對(duì)照組，哮喘組的EBC中這兩種指標(biāo)的水平顯著升高，而且中度哮喘組顯著高于間歇哮喘組踟。因此測(cè)定EBC中的半胱氨酸白三烯和8-異前列腺素水平，可用于估測(cè)哮喘嚴(yán)重度和控制情況。目前對(duì)EBC成分分析的研究越來越多，但是哪些生物活性成分可確切可靠的反映哮喘患者的氣道炎癥及其控制情況仍未確定，尚需進(jìn)一步研究。
二 哮喘治療新進(jìn)展
(一)傳統(tǒng)治療哮喘方法的新進(jìn)展 哮喘治療藥物分為控制性藥物和緩解性藥物。為了提高傳統(tǒng)治療哮喘藥物的有效性和患者的依從性，降低藥物的不良反應(yīng)，目前已有不少藥物在研究中，有些甚至應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)主要從以下兩種藥物闡述。
1 新型的吸入性激素(ICS) ICS是一種局部激素，其最常見的不良反應(yīng)是局部不良反應(yīng)，但是越來越多的證據(jù)表明大劑量吸入也可引起全身不良反應(yīng)。為了提高ICS的有效性和安全性，近幾年已有小顆粒ICS逐漸應(yīng)用于臨床。小顆粒ICS較大顆粒ICS具有高的肺內(nèi)沉降率，可在肺內(nèi)進(jìn)行代謝，使用較低劑量即可控制哮喘。
環(huán)索奈德即是一種小顆粒ICS，吸入肺內(nèi)后在酯酶作用下生成有活性的去異丁?；h(huán)索奈德，其活性是環(huán)索奈德的100倍。該藥的氣霧劑顆粒小，可以到達(dá)遠(yuǎn)端細(xì)支氣管，甚至肺泡，在肺內(nèi)的沉降率超過50%，吸入到肺部后很快被代謝清除，全身性不良反應(yīng)少。Vogelmeier等研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，用環(huán)索奈德治療持續(xù)輕中度哮喘患者3個(gè)月后，平均FEV1 pred升高(90.15%比80.7%)，平均PEF升高(392 L/min比338 L/min)，仍有白天癥狀、夜間癥狀的患者百分比下降(24.3%比1.9%，13.3%比1.3%)，而藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為0.2%，故環(huán)索奈德可安全有效地控制哮喘。
2 新型的抗膽堿能藥物 抗膽堿能藥物能降低迷走神經(jīng)的張力而舒張支氣管，目前臨床使用的主要為溴化異丙托品，療效可持續(xù)4～6 h。新型的長效抗膽堿能藥物噻托溴銨選擇性抑制M1和M3受體，其作用時(shí)間長，一天只需吸入一次，將會(huì)給患者帶來更多方便。
Peters等為了研究噻托溴銨作為ICS的輔助用藥的療效，進(jìn)行了一項(xiàng)包含210個(gè)用中低劑量ICS控制不良的哮喘患者的研究。研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨作為ICS的輔助用藥比雙劑量ICS能更好的改善早晚峰流速、哮喘癥狀和使用支氣管擴(kuò)張藥前的FEV1，且其改善FEV1的作用也不次于沙美特羅，故認(rèn)為噻托溴銨可作為難治性哮喘的輔助用藥。
(二)特異性免疫治療 特異性免疫治療即脫敏療法，臨床上常采用經(jīng)典的皮下注射免疫療法(SCIT)。新的特異性免疫療法——舌下含化療法(SLIT)正逐漸應(yīng)用于臨床，對(duì)于其用于治療哮喘的療效進(jìn)行大量研究。
Novembre等以草類花粉研究用SLIT治療變應(yīng)性鼻一結(jié)膜炎兒童3年后發(fā)生哮喘的比例變化情況，發(fā)現(xiàn)與進(jìn)行SLIT治療組的兒童相比，對(duì)照組3年后發(fā)生哮喘的比例是其3.8倍，表明SLIT在阻斷哮喘的發(fā)生和自然進(jìn)程中有著長期的效應(yīng)。Calamita等對(duì)1966—2005年關(guān)于SLIT治療119例哮喘患者的報(bào)道進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)SLIT可以顯著減輕哮喘的嚴(yán)重度，并且沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Marogna等發(fā)現(xiàn)用SLIT聯(lián)合使用藥物治療呼吸道過敏患者的臨床癥狀評(píng)分顯著好于單純藥物組，而且4年或5年SLIT療程的療效持續(xù)時(shí)問顯著長于治療3年以下者，故認(rèn)為SLIT最佳療程為4年。
以上研究結(jié)果表明SLIT是可以改變過敏性疾病自然病程、減輕哮喘的嚴(yán)重度的治療方法，但是該方法主要適用于輕微患者和兒童患者。皮下注射與舌下含化治療方法比較，前者治療需在專業(yè)治療師監(jiān)督下皮下注射，每次注射后需觀察30 min方可離開;而后者首次舌下含化治療需在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并觀察30 min，之后每日的舌下治療可在非醫(yī)療場(chǎng)所進(jìn)行;前者全身不良反應(yīng)遠(yuǎn)較后者多見，如胸悶、氣喘甚至休克。
三 新型的治療哮喘方法和藥物
(一)支氣管熱成型療法(BT) 氣道平滑肌收縮是導(dǎo)致支氣管收縮的決定因素，BT即是一種應(yīng)用射頻消融技術(shù)阻止氣道平滑肌的過渡活動(dòng)降低氣道高反應(yīng)性以改善哮喘癥狀的新興治療技術(shù)。
Castro等研究BT治療重癥哮喘的療效和安全性。該研究將288個(gè)用ICS和LABA治療癥狀仍控制不良的患者隨機(jī)分成兩組，治療組接受BT治療，對(duì)照組接受支氣管鏡檢查。隨后1年進(jìn)行了3次哮喘生活質(zhì)量問卷調(diào)查，結(jié)果為治療組優(yōu)于對(duì)照組(1.35比1.16)，嚴(yán)重惡化的頻率治療組也低于對(duì)照組(0.48比0.70)。但是在治療過程中，因咯血等呼吸癥狀人院的百分比，治療組高于對(duì)照組(8.4%比2.0%)。Castro等的另一項(xiàng)研究表明BT降低哮喘嚴(yán)重惡化頻率的作用至少可持續(xù)2年。上述研究表明BT是一種治療重癥哮喘安全有效的療法，其療效可持續(xù)2年之久，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療重度、持續(xù)性哮喘，但是其治療方法仍需改善以降低咯血等并發(fā)癥的發(fā)生率。
(二)抗IgE單克隆抗體 抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離IgE與效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞)表面IgE受體結(jié)合的作用。奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE抗體，可使嗜堿粒細(xì)胞表面FceRI受體的表達(dá)下調(diào)97%，使血清游離IgE下降96%以及降低血痰中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量。Costello等用奧馬珠單抗治療6個(gè)重癥過敏哮喘患者6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，住院率由66%降至24%，口服激素量由3.1降至1.2(P<0.001)。Menzella等用奧馬珠單抗治療一例52歲男性重癥非過敏性激素抵抗性哮喘患者，3年后發(fā)現(xiàn)該患者的肺功能、生活質(zhì)量、惡化頻率明顯改善。以上這兩個(gè)研究表明奧馬珠單抗可用于重癥過敏性和非過敏性哮喘的治療。
(三)質(zhì)子泵抑制劑 胃食管反流癥常伴發(fā)哮喘，其患病率高于一般人群，因此有人推測(cè)胃食管反流癥可引起哮喘。Kiljander等發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，接受27周埃索美拉唑治療的中重度哮喘伴胃食管反流癥組的FEV1(0.09 L比0.12 L)和哮喘生活質(zhì)量問卷調(diào)查(0.28比0.41)得到明顯的改善。這一研究表明埃索美拉唑可作為治療哮喘伴發(fā)胃食管反流癥的輔助用藥。
(四)維生素D 已有研究表明維生素D缺乏與氣道高反應(yīng)性、低肺功能、哮喘控制不良、激素抵抗、哮喘發(fā)病率之間存在因果關(guān)系。Sandhu等研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇可抑制支氣管平滑肌細(xì)胞合成和釋放凝血酶原、血小板源生長因子、金屬蛋白酶的產(chǎn)生，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和肺部炎癥反應(yīng);且骨化三醇尚可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞合成IL-10。
為了研究血清維生素D水平與兒童特應(yīng)性及兒童哮喘的關(guān)系，Hollams等進(jìn)行了一項(xiàng)包含1 380名14歲和989名6歲兒童的研究。研究發(fā)現(xiàn)，在14歲兒童組中，維生素D不足組較充足組有較高的特應(yīng)性(65.2%1;L54.4%)、對(duì)屋塵螨過敏性(43.6%比34.4%)、低肺功能(10.0%比4.8%)發(fā)生率，這種相關(guān)性在男性兒童組中尤為明顯，并且類似的相關(guān)性在6歲兒童組中也存在。故認(rèn)為血清維生素D水平與兒童特應(yīng)性和兒童哮喘存在相關(guān)性。以上研究結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D可預(yù)防兒童哮喘的發(fā)作和改善兒童哮喘控制水平。
(五)抗真菌療法 有很多證據(jù)顯示哮喘患者中存在真菌致敏，且在真菌致敏和哮喘發(fā)病率、患者癥狀嚴(yán)重程度、甚至死亡存在明顯的相關(guān)性。Denning等用伊曲康唑治療87例對(duì)真菌過敏的重癥哮喘患者32周發(fā)現(xiàn)患者的哮喘生活質(zhì)量問卷評(píng)分、呼氣峰流速(20.8 L/min，P=0.028)、鼻炎評(píng)分(P=0.013)得到改善，并且總血清IgE抗體水平較對(duì)照組下降(-51 IU/ml比30 IU/ml，P=0.001)。這一試驗(yàn)結(jié)果表明真菌致敏重癥哮喘對(duì)口服抗真菌藥物有反應(yīng)，可作為治療真菌致敏重癥哮喘的輔助用藥。
四 展望
診斷和治療哮喘的藥物和技術(shù)不斷進(jìn)展，為哮喘的良好控制帶來了希望。同時(shí)對(duì)哮喘的治療也提出了新的要求：積極緩解哮喘癥狀的同時(shí)，有效控制哮喘癥狀，改善肺功能及預(yù)防發(fā)作，降低診療過程的藥物和技術(shù)的不良反應(yīng)，以最經(jīng)濟(jì)安全有效的治療方案達(dá)到哮喘控制標(biāo)準(zhǔn)。
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