【摘要】 目的：觀察漢防己甲素用于鼻咽癌放療的增敏作用及其毒副反應。方法：112例鼻咽癌患者隨機分為治療組和對照組。治療組在放療第1天開始服用漢防己甲素，每次40 mg，每天3次，直至放療結束，放療采用6MV-X線常規(guī)分割外放射治療，鼻咽部DT66～72 Gy/33～36 F/6～7 W,頸部淋巴結轉移灶治療量DT60～66 Gy/30～33 F/6～7 W。對照組單純放療，其設野和劑量均同治療組。結果：放療結束后1個月鼻咽部MRI復查評價療效，近期有效率治療組為89.3%，對照組為69.6%，治療組近期療效明顯，差異有顯著意義(P<0.05);治療組放療期間骨髓抑制、放射性皮炎、口干、咽痛和消化道反應等同對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。結論：鼻咽癌放療中漢防己甲素是一種理想的放射增敏劑，值得在臨床上進一步應用推廣。
【關鍵詞】 漢防己甲素; 鼻咽癌; 放療; 放射增敏劑
放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，但是即使是根治性放射治療,局部復發(fā)仍然是鼻咽癌治療失敗的主要原因。提高放療劑量能夠提高局部控制率，但會造成周圍重要組織不可耐受的副反應，尤其是腫瘤已侵犯重要器官時，因此限制了放療劑量的增加。另外，由于腫瘤組織中乏氧細胞對放療不敏感，再加上放療后期腫瘤細胞的加速再增殖，都是影響放療療效的重要原因。為解決這些問題,國內(nèi)外開展了放射增敏劑的研究。孫新臣等[1]研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素(Tetrandrine,Tet)是一種細胞周期關卡清除劑，體內(nèi)外對X線都有明顯的增敏作用，為進一步證實其有效性和安全性，作者于2003年2月至2006年8月用Tet配合放療治療了112例鼻咽癌患者，并進行了跟蹤隨訪，現(xiàn)將Tet在鼻咽癌放療中的增敏作用及毒副反應報告如下。
1 資料與方法
1.1 資料
從2003年2月至2006年8月，經(jīng)病理學檢查確診的初治鼻咽癌患者112例,無遠處轉移，KPS評分≥70分,血象、肝腎功能及心電圖正常，分期采用92福州分期標準，并有影像學可測量的病灶，且無放療禁忌證，經(jīng)濟條件不能保證全程用藥或放療后1個月內(nèi)化療者排除在外，同意放療并簽署放療知情同意書方可入組。入組病人用隨機數(shù)字表法分為治療組(Tet加放療)和對照組(單純放療)，每組56例。兩組患者性別、年齡、病理類型、分化程度、臨床分期及卡氏評分經(jīng)統(tǒng)計學處理均無顯著性差異(表1)。表1 兩組患者臨床資料例
1.2 治療方法
兩組病例均采用直線加速器6MV-X線及電子線常規(guī)外照射治療，照射野包括鼻咽原發(fā)灶、顱底及頸部轉移灶。先用面頸聯(lián)合野加頸部切線野照射，DT36 Gy/18次/3.5周后，縮野避開脊髓改用面頸分野照射，頸部采用X線與電子線混合照射，鼻咽部DT66～72 Gy/33～36 F/6～7 W。頸部淋巴結預防量DT50 Gy/25 F/5 W，治療量DT60～66 Gy/30～33 F/6～7 W。治療組在放療第1天起服用Tet(北海陽光藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，每次40 mg，每天3次，直至放療結束。所有病例均按計劃完成。
1.3 臨床觀察指標
治療期間每周記錄頸部淋巴結退縮情況1次。治療中、后及結束后1個月行磁共振成像(MRI)檢查各1次。療效評定按國際抗癌聯(lián)盟及衛(wèi)生部規(guī)定的評定腫瘤近期療效標準，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)和客觀有效(CR+PR)。
1.4 毒副反應
每天記錄放療后皮膚、口腔黏膜和消化道反應，每天定時測量血壓，每周監(jiān)測血常規(guī)，評價疼痛、顱神經(jīng)癥狀改善情況，每兩周檢測血糖、肝腎功能。觀察指標分級標準參照放射腫瘤治療協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級標準。
1.5 統(tǒng)計方法
所有資料用Excel記錄，采用STATA 7.0統(tǒng)計軟件,兩組間比較采用卡方檢驗和方差分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
2 結 果
2.1 近期療效觀察
2.1.1 臨床癥狀的緩解 治療組和對照組頭痛、鼻塞等癥狀緩解的平均放療劑量分別為12 Gy和18 Gy，兩者比較有顯著性差異(P<0.05)。
2.1.2 淋巴結退縮情況 治療組和對照組經(jīng)治療后，頸部淋巴結的退縮CR率為27/36(75%)和18/34(52.9%)，PR率為3/36(8.3%)和3/34(8.8%),經(jīng)檢驗P<0.05，兩組差異有顯著意義(表2)。表2 兩組淋巴結退縮情況比較例注：括號中為所占百分比
2.1.3 原發(fā)灶退縮情況 治療組和對照組經(jīng)治療后，鼻咽原發(fā)灶CR率為39/56(69.6%)和32/56 (57.1%)，PR率為11/56 (19.6%)和7/56 (12.5%),近期有效率分別為50/56(89.3%)和39/56(69.6%)，經(jīng)檢驗P<0.05(表3)。表3 兩組原發(fā)灶退縮情況比較例注：括號中為所占百分比
2.2 毒副反應
兩組患者都以口腔黏膜反應和放射性皮炎為主，經(jīng)對癥處理后好轉，不影響放療的順利進行，兩組比較無統(tǒng)計學意義。兩組患者骨髓抑制及惡心、嘔吐情況也基本一致(表4)。放療過程中，兩組在血壓、血糖及肝腎功能方面無可評價的變化。表4 兩組放療毒副反應比較例。
3 討 論
Tet又稱粉防己堿、漢防己堿,主要存在于千金藤屬植物粉防己的根中，為雙芐基異喹啉類衍生物，其分子式為C33H42N2O6。早期的實驗[2-3] 顯示Tet具有降壓、鎮(zhèn)痛、抗炎、鈣通道阻滯、抗纖維化和降血糖等作用，臨床用于治療高血壓、心律失常和矽肺等疾病具有較好的療效。近年來發(fā)現(xiàn)Tet可抑制鼻咽癌細胞生長[4]，配合放療具有放射增敏作用，本研究從臨床角度對Tet在鼻咽癌放療中的增敏作用進行了安全性和有效性的觀察，并取得了預期的結果。
本研究結果表明，Tet在鼻咽癌的放射治療中能加快腫瘤的消退速度、提高鼻咽癌原發(fā)灶及頸淋巴結轉移灶的全消率,具有明顯的增敏作用。高令山[5]早在1980年報道了臨床應用Tet合并小劑量放射治療肺癌97例，其中60例病灶有不同程度縮小，近期有效率達61.9%，療效優(yōu)于單純小劑量放療組和單純中藥治療組，提示Tet具有放療增敏作用,本研究結果與之一致。治療組和對照組在頭痛、鼻塞等癥狀緩解的平均放療劑量分別為12 Gy和18 Gy，且治療結束后鼻咽癌原發(fā)灶和轉移灶有效率，治療組明顯高于對照組，說明Tet配合放療達到相同療效時所需的照射劑量可能減少。研究[6-7]還發(fā)現(xiàn)，Tet本身具有抗腫瘤細胞、促進腫瘤細胞凋亡作用，本研究中治療組較對照組顯示出治療優(yōu)勢也可能與此有關。
細胞增殖周期與放射敏感性有關，如以死亡為標準，M期最敏感，S期的敏感性最差，如以分裂延緩為標準，則G2期最敏感。孫新臣等[1]研究發(fā)現(xiàn)，Tet是一個很好的細胞周期關卡清除劑,它對X射線的增效機理是抑制Chk1的表達,減弱對CyclinB1/Cdc2復合物的抑制作用，促使細胞由G2期進入M期，受損傷的DNA沒有得到完全修復即進入分裂期，導致細胞死亡，說明Tet的增敏作用主要是改變細胞周期的再分布，本研究及田慶中等[8]研究結果都表明Tet對多種腫瘤細胞具有放射增敏作用，可以從這里得到很好的解釋。
在毒副反應方面,兩組的毒副反應相似，主要表現(xiàn)為口干、咽痛和放射性皮炎等，無統(tǒng)計學差異，且絕大多數(shù)病人經(jīng)一般對癥處理或不作處理均可按計劃完成放療。其他毒副反應如骨髓抑制、肝功能、腎功能等方面兩組之間無差異。治療組在使用Tet后未發(fā)現(xiàn)血壓、血糖、肝腎功能的異常改變。治療組毒副反應未見增加，這可能與Tet加速氧自由基的消除、抑制炎癥反應有關[9]。鄧雨霞等[4，10]研究發(fā)現(xiàn)，Tet清除X射線引起的G2/M期阻滯，其作用呈劑量依賴性。本研究中Tet單劑量給予，沒有不同劑量間的對比，下一步將在不增加藥物毒副反應的情況下，尋找應用Tet增敏放療的最佳劑量，以更好地應用于臨床，遠期的不良反應及預后尚需進一步隨訪觀察。
總之，Tet可增敏鼻咽癌放療療效，且口服方便,無明顯毒副作用，可長期應用，Tet是一種比較理想的放射增敏劑,值得臨床推廣應用，尤其適用于年老體弱不能耐受全量放療的鼻咽癌患者。
【參考文獻】
[1] 孫新臣,王俊杰,甄永蘇,等.粉防己堿對放射線的增敏作用與機理研究[J].中華放射醫(yī)學與防護雜志,2004,24(2):99-101.
[2] YIN M F, LIAN L H, PIAO D M,et al. Tetrandrine stimulates the apoptosis of hepatic stellate cells and ameliorates development of fibrosis in a thioacetamide rat model[J]. World J Gastroenterol, 2007,13(8): 1214-1220.
[3] HSU J H, WU Y C, LIOU S S,et al.Mediation of endogenous β-endorphin by tetrandrine to lower plasma glucose in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. ECAM,2004,1(2):193-201.
[4] 鄧雨霞,孫新臣.粉防己堿誘導人鼻咽癌CNE細胞凋亡機制的實驗研究[J].醫(yī)學研究生學報,2007,20(4):360-365.
[5] 高令山.漢防己甲素合并小劑量放射治療肺癌97例的臨床研究[J].中醫(yī)雜志,1980,(8):37.
[6] 韓曉兵,柳友清,盧運萍,等.粉防己堿對人卵巢癌細胞株A2780增殖與凋亡的影響[J].中國腫瘤臨床,2006,33(4):190-193.
[7] MENG L H, ZHANG H L, HAYWARD L,et al.Tetrandrine induces early G1 arrest in human colon carcinoma cells by down-regulating the activity and inducing the degradation of G1-S-specific cyclin-dependent kinases and by inducing p53 and p21Cip1[J].Cancer Research, 2004,64:9086-9092.
[8] 田慶中,韓錫林,孫新臣.漢防己甲素增加乳腺癌細胞放射敏感性的實驗研究[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2005,24(4):233-236.
[9] CHEN Y J,DAI Y S,CHEN B F.The effect of Tetrandrine and extracts of centella asiatice on acute radiation dermatitis in rats[J].Biol Pharm Bull，1999,22(7):703-706.
[10] 鄧文英,孫新臣,李蘇宜.粉防己堿對人肝癌7402細胞株增殖與凋亡的影響[J].醫(yī)學研究生學報, 2007,20(2):138-141.