【摘要】 本文對鼻咽癌標(biāo)志物如鼻咽癌相關(guān)基因標(biāo)志物、EB病毒標(biāo)志物及腫瘤相關(guān)物質(zhì)群等和檢測方法的應(yīng)用作了綜述。
【關(guān)鍵詞】 鼻咽癌；標(biāo)志物；EB病毒；檢測技術(shù)；綜述文獻(xiàn)
鼻咽癌最常見于我國南方，特別是廣東為世界最高的發(fā)病地區(qū)。目前認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素、病毒因素及環(huán)境因素等有關(guān)。由于鼻咽部解剖位置隱蔽，鼻咽癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，早期癥狀不典型，極易漏、誤診。為了提高鼻咽癌的診治水平，建立快捷有效的檢測方法，尋找能夠用于早期診斷、判斷預(yù)后和治療觀察，且具有高靈敏度和特異性的標(biāo)志物十分必要。本文就近年來鼻咽癌標(biāo)志物及其檢測方法應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。
1 鼻咽癌標(biāo)志物
1.1 相關(guān)基因標(biāo)志物
分子生物學(xué)研究證實(shí)鼻咽癌的發(fā)生與多個基因的改變有關(guān)，如c-myc、MDM2、P53、Ha-ras在鼻咽部組織中的高表達(dá)對鼻咽癌的發(fā)生有重要的作用［1］。崔曉波等［2］也發(fā)現(xiàn)了多個較高腫瘤特異性的未治基因，有可能作為鼻咽癌的早期診斷標(biāo)志物。另有報道c-myc和Bcl-2蛋白可作為反映鼻咽癌放療效果和判斷預(yù)后的標(biāo)志物［3］。國內(nèi)亦有資料列舉了可能與鼻咽癌相關(guān)的癌基因（TX、NAG23/FBXO30、NAG18、c-erbB-2、met、bcl-2、Her2）和抑癌基因（NP9、ING1、FHIT、UBAP1、NGX6、NAG7、P53、P16、Rb）［4］。這些基因及其表達(dá)產(chǎn)物均有可能成為潛在的鼻咽癌標(biāo)志物。
由于鼻咽癌的發(fā)生是多基因（癌基因、抑癌基因和調(diào)控基因）參與的復(fù)雜過程，還涉及遺傳與環(huán)境的相互作用，再加上現(xiàn)階段檢測技術(shù)的限制，這些基因標(biāo)志物的實(shí)用性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
1.2 相關(guān)EB病毒標(biāo)志物
EB病毒已成為研究鼻咽癌病因和相關(guān)標(biāo)志物的重要方面。EB病毒標(biāo)志物已作為鼻咽癌輔助診斷的重要指標(biāo)，目前已用于臨床的有血清EB病毒殼抗原-免疫球蛋白A（EBVCA-IgA）、EB病毒早期細(xì)胞內(nèi)抗原-免疫球蛋白A（EA-IgA）、EB病毒核抗原-免疫球蛋白A（EBNA-IgA）和EB病毒DNA酶抗體等。同時，還有一些很有利用價值的標(biāo)志物正在研究和探索中，有望近期應(yīng)用于臨床。
1.2.1 抗EB病毒特異性胸腺嘧啶脫氧核苷激酶（TK）抗體 TK是一種催化胸苷磷酸生成胸苷酸的酶，在DNA的合成調(diào)控中起重要作用。Connolly等［5］用ELISA法檢測人體血清中針對EB病毒編碼TK的IgA抗體，證實(shí)此抗體是一個良好的鼻咽癌標(biāo)志物，與EBVCA-IgA和EA-IgA相比，具有更高的檢測靈敏度和相似或更高的特異性。近幾年的相關(guān)報道少見，能否將TK抗體應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
1.2.2 EB病毒潛伏膜蛋白1（LMP1）基因 LMP1基因具有癌基因功能，LMP1與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有關(guān)，可通過干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。用PCR方法檢測鼻咽癌患者脫落細(xì)胞中的LMP1基因具有很高的靈敏度和特異度。有報道稱聯(lián)合檢測EB病毒基因組LMP1和EBNA診斷鼻咽癌的靈敏度和特異度分別為91.4%和98.3%［6］，監(jiān)測鼻咽癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度可至91.7%和98.6%［7］。隨著PCR技術(shù)的普及，LMP1基因有望作為一種鼻咽癌標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。
1.2.3 抗EB病毒編碼的Z蛋白（Zebra）抗體和Rta蛋白抗體 Dardari等［8］報道Zebra抗體可作為年輕鼻咽癌患者的生物標(biāo)記物。任軍等［9］通過研究證實(shí)：抗Rta-IgG可以作為診斷鼻咽癌的標(biāo)志物，其若與Zebra抗體檢測聯(lián)合使用，可進(jìn)一步提高鼻咽癌篩選和診斷的靈敏度或特異度。
1.2.4 EB病毒的DNA分子 近年來，隨著實(shí)時PCR（ real-time PCR）技術(shù)的推廣應(yīng)用，大量研究證實(shí)EB病毒DNA分子是一種良好的鼻咽癌標(biāo)志物，可以廣泛應(yīng)用于鼻咽癌的早期診斷、預(yù)后判斷、療效監(jiān)測、臨床分期等各個方面。有報道認(rèn)為血漿EB病毒DNA診斷鼻咽癌的靈敏度和特異度可至96%和93%，并可用于鼻咽癌分期、預(yù)測以及監(jiān)測鼻咽癌患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［10］。Leung等［11］報道EB病毒DNA和EBVCA-IgA是檢測鼻咽癌最為敏感的外周血標(biāo)志物，若將兩者聯(lián)合應(yīng)用則可進(jìn)一步提高檢測的準(zhǔn)確性。近幾年，國內(nèi)外關(guān)于EB病毒DNA作為鼻咽癌標(biāo)志物的報道還有很多，基本上都持肯定的態(tài)度，隨著相關(guān)儀器的逐步普及，對EB病毒DNA的檢測必將得到進(jìn)一步的推廣。
1.3 其他相關(guān)標(biāo)志物
1.3.1 腫瘤相關(guān)物質(zhì)群（TSGF） TSGF原名惡性腫瘤特異性生長因子，是腫瘤發(fā)生和生長過程中腫瘤和周圍毛細(xì)血管增生時產(chǎn)生的糖類物質(zhì)、氨基酸及其代謝物質(zhì)的總稱。TSGF檢測易受多種因素的影響，主要用于廣譜腫瘤的早期篩查。國內(nèi)報道TSGF在鼻咽癌的早期診斷、療效觀察和預(yù)后判斷方面具有一定的臨床應(yīng)用價值［12］。
1.3.2 Cyfra21-1 Cyfra21-1是細(xì)胞角蛋白19（CK19）的片段，是一個近年來引起高度關(guān)注的腫瘤標(biāo)致物，對于鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌有較高的診斷價值。Cyfra21-1可以作為診斷鼻咽癌的標(biāo)志物，若與TSGF聯(lián)合應(yīng)用，可以提高檢測的陽性率［13］。Cyfra21-1也可以用于評估鼻咽癌的預(yù)后和監(jiān)測轉(zhuǎn)移［14-15］。
1.3.3 細(xì)胞因子和黏附分子 近期研究表明多種細(xì)胞因子和黏附分子可以作為鼻咽癌的標(biāo)志物，主要包括IL-4、IL-6、IL-12、TGF-α、TGF-β、INF-γ、sICAM-1、VEGF等。有報道指出IL-4、IL-6、IL-12、TGF-β、INF-γ可以用于鼻咽癌診斷，IL-6還可以用于評估療效，TGF-α和sICAM-1能用于鼻咽癌預(yù)測、判斷預(yù)后和監(jiān)測復(fù)發(fā)等多方面［16-18］。VEGF有希望成為判斷鼻咽癌預(yù)后的標(biāo)志物［19-20］。
1.3.4 CD分子 CD分子是位于細(xì)胞膜上的一類分化抗原的總稱，CD后的序號代表一個（或一類）分化抗原分子，它們在免疫應(yīng)答的識別、活化及效應(yīng)階段均發(fā)揮重要作用。資料顯示CD10、CD80、CD86、CD138等CD分子的表達(dá)與鼻咽癌的預(yù)后密切相關(guān)，有可能成為評價其預(yù)后和療效的標(biāo)志物［21-23］。
1.3.5 血清唾液酸（SA） SA是細(xì)胞膜糖蛋白的重要組成部分，與細(xì)胞惡變、癌轉(zhuǎn)移、浸潤及腫瘤抗原性密切相關(guān)。臨床常把SA看成廣譜腫瘤標(biāo)志物，與其他標(biāo)志物結(jié)合以提高診斷的靈敏度和特異度。在鼻咽癌研究中，有報道［24］指出SA在鼻咽癌治療前患者的敏感度高于EBVCA-IgA檢測，若兩者聯(lián)合可明顯提高鼻咽癌患者的陽性檢出率，能用于高危人群的普查和篩選。SA還可能成為鼻咽癌病情變化的動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)［25］。
1.3.6 血清淀粉樣A蛋白（SAA） William等［26］通過表面增強(qiáng)激光解析電離飛行時間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）技術(shù)分析，認(rèn)為SAA能作為監(jiān)測鼻咽癌復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。但是Diamandis［27］對此結(jié)論表示疑問，認(rèn)為SAA是一種急性期反應(yīng)物，對腫瘤缺乏特異性，還不能肯定其可作為腫瘤標(biāo)志物。故有必要采用炎癥等病例作對照進(jìn)行驗(yàn)證。
1.3.7 骨橋蛋白（OPN） 骨橋蛋白是一種磷酸化糖蛋白，它能作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的多個環(huán)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞黏附、浸潤，促進(jìn)血管生成和抑制凋亡。Wong 等［28］發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者的血漿OPN水平與正常對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時發(fā)現(xiàn)OPN水平與晚期鼻咽癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。OPN有希望作為一種監(jiān)測鼻咽癌發(fā)病和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。
此外，一些酶類如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、乳酸脫氫酶（LD）及其同工酶、端粒酶等與鼻咽癌的相關(guān)性也處于積極地探索之中，有可能從中發(fā)現(xiàn)有價值的標(biāo)志物。
2 鼻咽癌標(biāo)志物檢測方法
2.1 多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測
由于大部分單個鼻咽癌標(biāo)志物的靈敏度或特異度偏低，不能滿足臨床需要。近年來，理論上和實(shí)踐上都提倡一次同時測定多個標(biāo)志物以提高靈敏度或特異度。有文獻(xiàn)［11］報道單獨(dú)檢測EBV DNA和EBVCA-IgA診斷鼻咽癌的靈敏度分別為95%和81%，而兩者聯(lián)合檢測的靈敏度可達(dá)到99%。單獨(dú)檢測EA-IgG和EBNA1-IgA診斷鼻咽癌的特異度分別為87.93% 和84.48%，而兩者聯(lián)合檢測的特異度可以達(dá)到94.83%［29］。亦有許多學(xué)者做了其他鼻咽癌標(biāo)志物聯(lián)合檢測的嘗試，從文獻(xiàn)報道來看大都取得了滿意的結(jié)果［9，24，30-32］?？偟目磥恚鶕?jù)不同的臨床需求可以選取不同性質(zhì)的鼻咽癌標(biāo)志物加以組合以達(dá)到滿意的效果，對于應(yīng)選取哪些標(biāo)志物進(jìn)行組合目前尚無權(quán)威的定論，可以參考相關(guān)的文獻(xiàn)報道。但是，聯(lián)合檢測的標(biāo)志物種類不宜過多，一般認(rèn)為2～4項(xiàng)為宜，以免浪費(fèi)人力、物力以及增加假陽性的比例。
2.2 檢測技術(shù)的應(yīng)用
免疫檢測法主要采用三大技術(shù)：用放射性核素標(biāo)記抗原或抗體的放射免疫測定（RIA），用酶標(biāo)記的酶聯(lián)免疫測定（EIA）和用熒光素標(biāo)記的熒光免疫測定（FIA）。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了一些新技術(shù)，如雙向電泳（2-DE）、生物芯片、表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）、PCR等，使腫瘤標(biāo)志物的檢測進(jìn)入分子水平。這些新技術(shù)在鼻咽癌標(biāo)志物的研究中大多得到了應(yīng)用。
2.2.1 雙向電泳（2-DE） 2-DE是利用蛋白質(zhì)等電點(diǎn)和分子量不同的特性在兩次分離中將復(fù)雜蛋白質(zhì)組分離。它的最大優(yōu)勢在于可以把正?；虬┳兗?xì)胞內(nèi)數(shù)以千計(jì)的蛋白質(zhì)分開，并可以用圖像分析軟件找出差異蛋白點(diǎn)。而這些差異蛋白包含著腫瘤的特異或早期標(biāo)志物。Doustjalali等［33］應(yīng)用此技術(shù)發(fā)現(xiàn)血漿銅藍(lán)蛋白在鼻咽癌患者中存在著高表達(dá)。另有學(xué)者［34］建立了人類鼻咽癌雙向電泳參考圖譜，為鼻咽癌的深入研究打下了基礎(chǔ)。
2.2.2 生物芯片 生物芯片是指通過微電子、微加工技術(shù)在平方厘米大小的固相介質(zhì)表面構(gòu)建的微型分析系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)對組織細(xì)胞中DNA、蛋白質(zhì)及其他生物組分的快速、高效、敏感地處理與分析，現(xiàn)已用于多種腫瘤的檢測研究中。在鼻咽癌方面，有學(xué)者［35］將cDNA芯片與顯微切割技術(shù)相結(jié)合尋找鼻咽癌分子標(biāo)志物，也有學(xué)者［36］應(yīng)用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)于鑒別與鼻咽癌致病及化療相關(guān)的標(biāo)志物方面，均取得了一定的成果。
2.2.3 實(shí)時定量PCR（RQ-PCR）技術(shù) RQ-PCR是在PCR反應(yīng)體系中加入熒光基團(tuán)，利用熒光信號積累實(shí)時監(jiān)測整個PCR進(jìn)程，使每個循環(huán)變得可見，最后通過標(biāo)準(zhǔn)曲線對未知模板進(jìn)行定量分析。隨著此項(xiàng)技術(shù)的普及推廣，EB病毒DNA檢測正在逐步走向臨床，廣泛應(yīng)用于鼻咽癌的早期診斷、預(yù)后判斷、療效監(jiān)測、臨床分期等各個方面［37-41］。
2.2.4 表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）技術(shù) SELDI-TOF-MS是一種新的蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)，它集芯片和質(zhì)譜于一身，可大量快速地篩查腫瘤不同發(fā)生階段的蛋白質(zhì)表達(dá)譜，比較腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞間所含蛋白質(zhì)的差異，從而發(fā)現(xiàn)大量有診斷價值的蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物。該技術(shù)的原理是用經(jīng)過特殊處理的固相支持物或芯片的基質(zhì)表面選擇性地從待測生物樣品中捕獲配體，經(jīng)原位清洗和濃縮后，再結(jié)合飛行時間質(zhì)譜技術(shù)，對結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行分析，因此該技術(shù)除具有芯片技術(shù)的高度自動化、高通量和質(zhì)譜技術(shù)的高分辨率和高靈敏度的特點(diǎn)外，還具有分離純化蛋白質(zhì)的功能，在直接檢測血液、尿液、細(xì)胞裂解液等方面具有明顯優(yōu)勢，現(xiàn)已應(yīng)用于多種腫瘤的診斷研究中。有學(xué)者［42］認(rèn)為該技術(shù)可應(yīng)用于鼻咽癌的臨床分類以幫助制定個性化的治療方案。Ho等［32］報道此技術(shù)與EBNA1-IgA檢測相結(jié)合診斷鼻咽癌的靈敏度為99%，特異度為96%。雖然目前此技術(shù)主要應(yīng)用于研究工作，但其在鼻咽癌的早期診斷、臨床分類、預(yù)后判斷等方面已顯示出廣闊的應(yīng)用前景，隨著研究的深入，有望盡快應(yīng)用于臨床。
3 結(jié)語
目前，鼻咽癌的診斷仍須依據(jù)內(nèi)窺鏡和活檢組織病理檢查，但這些方法具有一定的創(chuàng)傷性，在對廣大人群進(jìn)行篩查時會受到一定的限制。傳統(tǒng)的單項(xiàng)血清EB病毒相關(guān)抗體檢測雖然具有微創(chuàng)、簡便的優(yōu)點(diǎn)，但存在靈敏度或特異度低的不足。因此，如何尋找更有價值的鼻咽癌標(biāo)志物，如何將現(xiàn)有標(biāo)志物以最佳組合應(yīng)用于臨床，以及如何推廣應(yīng)用新方法和新檢測技術(shù)一直是鼻咽癌標(biāo)志物研究的主要方向。
近年來，隨著檢測方法的改進(jìn)，不僅發(fā)現(xiàn)了新一代的標(biāo)志物，而且大幅度地提高了相關(guān)檢測的靈敏度和特異度，故鼻咽癌標(biāo)志物的檢測作為一種簡便、快捷的檢查方法有望盡快應(yīng)用于鼻咽癌的早期篩查及療效監(jiān)測等方面。從研究結(jié)果來看，EB病毒DNA檢測以及血清EB病毒抗體聯(lián)合檢測最有希望廣泛應(yīng)用于臨床。在檢測技術(shù)方面，基因組學(xué)研究技術(shù)（如RQ-PCR技術(shù)）和蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)（如SELDI-TOF-MS技術(shù)）有可能對發(fā)現(xiàn)鼻咽癌標(biāo)志物及其應(yīng)用提供強(qiáng)有力的技術(shù)支持。
總之，隨著檢測新技術(shù)、新方法的普及、有價值的新標(biāo)志物的誕生及標(biāo)志物的合理、正確、規(guī)范化使用，鼻咽癌標(biāo)志物必將在鼻咽癌的診治中發(fā)揮越來越大的作用。
【參考文獻(xiàn)】
［1］ 黃俊輝,廖遇平,曹培國.臨床腫瘤學(xué)教程［M］.長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社,2006:179-180.
［2］ 崔曉波,謝可,梁傳余,等.鼻咽癌相關(guān)腫瘤抗原基因的篩選及鑒定［J］.四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2005,36(6):800-803.
［3］ Yu Y, Dong W, Li X, et al. Significance of c-Myc and Bcl-2 protein expression in nasopharyngeal carcinoma［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2003,129(12):1322-1326.
［4］ 黃文君. 鼻咽癌相關(guān)候選基因的研究［J］. 實(shí)用癌癥雜志, 2005,20(2):219-221.
［5］ Conolly Y, Littler E, Sun N, et al. Antibodies to Epstein-Barr virus thymidine kinase:a characteristic marker for the serological detection of nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Cancer, 2001, 91(5):692-697.
［6］ Hao S P, Tsang N M, Chang K P, et al. Molecular diagnosis of nasopharyngeal carcinoma: detecting LMP-1 and EBNA by nasopharyngeal swab［J］. Otolaryngol Head Neck Surg, 2004, 131(5):651-654.
［7］ Hao S P, Tsang N M, Chang K P. Monitoring tumor recurrence with nasopharyngeal swab and latent membrane protein-1 and epstein-barr nuclear antigen-1 gene detection in treated patients with nasopharyngeal carcinoma［J］. Laryngoscope, 2004, 114(11):2027-2030.
［8］ Dardari R, Khyatti M, Benider A, et al. Antibodies to the Epstein-Barr virus transactivator protein(ZEBRA) as a valuable biomarker in young patients with nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Cancer, 2000, 86(1):71-75.
［9］ 任軍, 張曉梅, 張曉光, 等. 以Rtac2/3為抗原用于鼻咽癌病人檢測的初步研究［J］.中華微生物和免疫學(xué)雜志, 2006, 26(11):1057-1059.
［10］ Chan S L, Hui E P, Leung S F, et al. Radiological, pathological and DNA remission in recurrent metastatic nasopharyngeal carcinoma［J］. BMC Cancer, 2006, 6:259.
［11］ Leung S F, Tam J S, Chan A T, et al. Improved accuracy of detection of nasopharyngeal carcinoma by combined application of circulating Epstein-Barr virus DNA and anti- Epstein-Barr viral capsid antigen IgA antibody［J］. Clin Chem, 2004, 50(2):339-345.
［12］ 邱素芳, 陳傳本, 陳燕, 等. 惡性腫瘤特異生長因子(TSGF)對鼻咽癌患者的臨床意義［J］. 癌癥進(jìn)展雜志, 2006, 4(2):176-178.
［13］ Huang L, Hang W, Chen Y. Diagnostic value of combined detection of CYFRA21-1 and TSGF in nasopharyngeal carcinoma［J］. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi, 2005, 19(5):201-202.
［14］ Ma B B, Leungm S F, Hui E P, et al. Prospective validation of serum CYFRA21-1, beta-2-microglobulin, and ferritin levels as prognostic markers in patients with nonmetastatic nasopharyngeal carcinoma undergoing radiotherapy ［J］. Cancer, 2004, 101(4):776-781.
［15］ Jmal A, Boussen H, Abdennebi M, et al. Contribution of serum Cyfra 21-1 in nasopharyngeal carcinoma in Tunisia［J］. Bull Cancer, 2004, 91(4):369-372.
[17]譚EL，Selvaratnam?，Kananathan?，等。Epstein-Barr病毒DNA載量，白細(xì)胞介素-6，白介素10，轉(zhuǎn)化生長因子-β1和干細(xì)胞因子在鼻咽癌患者血漿中的定量分析[J]。BMC癌癥，2006，6:227。
[18]禹，董文杰，周新華，等。鼻咽癌患者血清可溶性細(xì)胞間粘附分子1和轉(zhuǎn)化生長因子α的意義[J]。拱耳鼻咽喉頭頸外科，2004，130（10）:1205-1208。
[19]克里希納S，SM，詹姆斯巴拉拉姆P. VEGF的表達(dá)在原發(fā)性鼻咽癌及其與EBV地位的預(yù)言[J]。病毒研究，2006，115（1）:85-90。
[20]趙GQ，許，王櫟鼻咽癌患者放療前血清血管內(nèi)皮生長因子的意義[J]。中西醫(yī)結(jié)合薛保，2005，3（4）:274-277。
[21]布拉姆斯中號Trimeche，?Ziadi，等。鼻咽癌梭形基質(zhì)細(xì)胞CD10表達(dá)與腫瘤進(jìn)展[J]。Virchows拱門，2006，449（2）:220-224。
[22]常CS，常JH許NC，等。表達(dá)CD80和CD86共刺激分子的潛在標(biāo)記為更好的生存鼻咽癌[J]。BMC癌癥，2007，7:88。
[23]陳CL，與歐賚中Syndecan-1的表達(dá)（CD138）在鼻咽癌晚期，預(yù)后差[J]?？膊±韺W(xué)雜志，2006，37（10）:1279-1285。
[24]蔣麗娜，戴利成，何建方，等。聯(lián)合檢測血清唾液酸和EBVCA-IgA的對鼻咽癌診斷及療效監(jiān)測的意義[J]。中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2006，20（2）:30-32。
[25]張惠琴，周章保，范陸，等。鼻咽癌患者血清唾液酸動態(tài)觀察[J]。中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005，40（6）:411-414。
[26]趙WC，葉氏TT，業(yè)?，等。鑒定血清淀粉樣蛋白A作為一種潛在的有用的生物標(biāo)志物監(jiān)測復(fù)發(fā)鼻咽癌的血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析[J]。世界華人消化雜志，2004，10（1）:43-52。
[27] ??DlamandiséP.血清淀粉樣蛋白A鼻咽癌作為一種潛在的有用的生物標(biāo)志物的鑒定[J]。世界華人消化雜志，2004，10（15）：5293;作者回復(fù)5293-5294。
[28]黃TS，廣，深DL J，等。未分化鼻咽癌患者血漿骨橋蛋白水平的提升[J]。歐元JS腫瘤學(xué)雜志，2005，31（5）:555-558。
[29]張昌卿，宗永生，孫韻，等。聯(lián)合檢測EBNA1-IgA的和EA-IgG抗體在鼻咽癌血清診斷中的價值[J]。中華腫瘤雜志，2004，26（8）:482-484。
[30] Fachiroh J，波羅蜜DK，乙Hariwiyanto，等。單測定相結(jié)合的EB病毒（EBV）EBNA1和病毒衣殼抗原-P18源性合成肽用于測量抗EBV的免疫球蛋白G（IgG）的鼻咽癌患者血清中的IgA抗體水平：現(xiàn)場篩選選項(xiàng)[ J]。微生物臨床雜志，2006，44（4）:1459-1467。
[31] 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2006,21（5）:472-474。
[32]何DW，楊志峰，黃等。表面增強(qiáng)激光解吸/電離 - 飛行時間質(zhì)譜血清蛋白質(zhì)指紋圖譜識別鼻咽癌[J]。癌癥，2006，107（1）:99-107。
[33] Doustjalali R，SR，尤索夫Govindasamy GK等。鼻咽癌患者證明提高血清和組織銅藍(lán)蛋白表達(dá)的影響[J]。投資醫(yī)學(xué)雜志，2006，53（1/2）:20-28。
[34]李F，肖佐，張慶鵬，等。人類鼻咽鱗癌的參考地圖蛋白質(zhì)組學(xué)研究[J]。腫瘤雜志，2007，30（5）:1077-1088。
[35]曾Z，周Y，熊偉，等?；虮磉_(dá)分析確定候選鼻咽癌分子標(biāo)記技術(shù)在使用顯微切割和cDNA微陣列研究[J]。消化雜志雜志臨床腫瘤學(xué)雜志，2007，133（2）:71-81。
[36]趙WC，葉氏TT，銀RK等。鑒定鼻咽癌疾病和化療相關(guān)的生物標(biāo)志物蛋白芯片陣列分析[J]。臨床化學(xué)，2007，53（2）:241-250。
[37]，LOOI TSN EL M，SAM C K.血漿EB病毒DNA載量作為鼻咽癌預(yù)后指標(biāo)評價[J]。新加坡醫(yī)學(xué)雜志，2006，47（9）:803-807。
[38] TWU CW，王文穎，梁WM等。血清抗EBV抗體和血漿EBV DNA檢測鼻咽癌預(yù)后的影響[J]。中華放射腫瘤學(xué)物理，2007，67（1）:130-137。
[39]梁SF，徐乙，馬BB，等。血漿愛潑斯坦 - 巴爾病毒脫氧核糖核酸定量補(bǔ)充鼻咽癌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期預(yù)測[J]。臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，24（34）:5414-5418。
[40]李啟范H，J，D，蔡等人。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在鼻咽癌組織中的腫瘤負(fù)荷：病毒載量的比較和血清學(xué)試驗(yàn)，Epstein-Barr病毒的研究[J]。世界華人消化雜志，2004，112（6）:1036-1041。
41]近藤堀?，竹?等。病毒衣殼抗原在鼻咽癌患者血清EBV-DNA定量和抗體的診斷價值[J]。癌癥科學(xué)，2004，95（6）:508-513。
[42]郭X，曹SM，于JK，等。表面增強(qiáng)激光解吸電離和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析評估不同的serumal升序和降序之間局部區(qū)域晚期鼻咽癌的類型的蛋白質(zhì)指紋圖譜研究[J]。中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，118（22）:1912-1917。